介紹

         5-羥色胺綜合徵(SS)是與中樞神經系統中5-羥色胺能活性增加有關的潛在的危及生命的病症。SS的特點是精神狀態改變,植物神經功能紊亂和神經肌肉異常[ Boyer和Shannon,2005 ]。對於一些作者來說,這個綜合徵是一個寬泛的術語,用來定義5-羥色胺毒性中度到重度的臨床症狀,輕微的症狀包括震顫,反射亢進和偶爾的肌陣攣[ Gillman and Whyte,2004 ]。在嚴重的毒性形式中,廣泛的肌陣攣,持續的踝關節反射和反射亢進可能與高熱一起發生,這與死亡率增加有關[ Gillman,2013]。SS與高劑量的單一選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI)的使用或兩種或更多種5-羥色胺能劑的組合相關[ Mason et al。2000 ]。

氟西汀在肝臟中被細胞色素P450系統的同工酶代謝,包括CYP2D6 [ Blazquez et al。2012 ]。CYP2D6在氟西汀代謝中的作用可能在臨床上很重要,因為這種酶的功能存在很大的遺傳變異[ Gaedigk,2013 ]。

阿立哌唑是一種非典型的抗精神病藥,它是5-HT1A受體的部分激動劑,通過 CYP3A4和CYP2D6同工酶同樣代謝Molden et al。2006 ]。因此,與氟西汀(一種有效的CYP450 2D6抑製劑)共同給藥可顯著增加阿立哌唑的血藥濃度。另一方面,阿立哌唑對氟西汀代謝沒有已知的作用[ Boulton et al。2010 ]。

在這裡,我們描述一個由於與氟西汀藥物相互作用導致SS增加的阿立哌唑血漿濃度增加的病例。

案例報告

          一名先前健康的20歲女性,診斷為自閉症譜系障礙,被送入急診室(ER),伴有僵硬和肌肉疼痛。根據所獲得的病史,她在過去的6年中一直使用舍曲林50-100毫克/天來治療她的抑鬱症狀。兩年前,利培酮引發煩躁。由於鎮靜和體重增加,2個月前停藥,並開始阿立哌唑10毫克/天。在阿立哌唑和舍曲林組合2個月內,患者主訴脫髮,舍曲林逐漸減量至12.5mg,開始氟西汀20mg。同時使用2天后,舍曲林停止。在阿立哌唑治療的第七周和氟西汀開始4天后(舍曲林停止後2天),她開始經歷肌肉疼痛,震顫,僵硬,靜坐不能,共濟失調,激動,出汗和心動過速。她的父母自己也是醫生,3天后馬上停用氟西汀和阿立哌唑。在首發症狀出現10天后,患者被送入急診室。她提出了上述所有的症狀,除了在這段時間內的共濟失調和出汗。第一次體檢時,她是合作的,面向人,地點和時間。她輕微的激動。生命體徵如下:血壓140/90 mmHg,心率120次/ min,呼吸頻率24次/ min,體溫36.7℃,室內空氣中氧飽和度98%。初步體格檢查發現:瞳孔散大,反應性瞳孔小,上肢和下肢僵硬; 反射亢進; 誘導型克隆; 手顫和雙側伸肌蹠反應。腸鳴音正常,輕度噁心。心電圖顯示竇性心動過速。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。手顫和雙側伸肌蹠反應。腸鳴音正常,輕度噁心。心電圖顯示竇性心動過速。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。手顫和雙側伸肌蹠反應。腸鳴音正常,輕度噁心。心電圖顯示竇性心動過速。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。腸鳴音正常,輕度噁心。心電圖顯示竇性心動過速。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。腸鳴音正常,輕度噁心。心電圖顯示竇性心動過速。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。僵硬改善生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。最初的實驗室檢查結果顯示肝功能正常(肝功能試驗[LFT])和腎功能(腎功能試驗[RFT])。血清電解質和全血細胞計數(CBC)正常。紅細胞沉降速率為23mm / h,總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。剛性提高。生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。總肌酸磷酸激酶(CPK)為118U / L。給她靜脈注射液體和口服1毫克氯硝西泮。10小時後,重複LFT,RFT和CBC正常; CPK是103 U / L。僵硬改善生命體徵正常。症狀迅速改善,口服氯硝西泮2×1mg,撲熱息痛4×500mg。所有症狀在1週內解決。

討論

       根據Hunter毒性標準,患者被診斷為SS,因為她表現出並發的震顫,反射亢進,張力過度,以及眼,踝和膝蓋的阻力[ Dunkley et al。2003 ]。由於SS與神經阻滯劑惡性綜合徵(NMS)之間存在症狀上的相似性,並且患者使用了抗精神病藥物,所以在這兩種情況之間進行鑑別診斷。伴有僵硬,NMS伴有反射不良反應,SS伴有反射亢進,肌陣攣和震顫,這在我們的病人中已經觀察到。事實上,不同的僵硬度,在某些情況下,也報告了橫紋肌溶解症,儘管在SS較少[ Keck,2003 ]。散瞳的學生在NMS中很少見[ Boyer,2013]。近90%的NMS患者觀察到38°C以上的溫度,因此我們的患者缺乏發熱也有利於SS的診斷[ Wijdicks,2014 ]。事實上,熱療在SS [ Mason et al。2000]。此外,在NMS過程中,CPK水平通常會上升,在兩個評估中均處於正常範圍內。沒有已知的疾病,在ER檢查期間沒有觀察到急性感染跡象。並不孤立,而是與自主神經肌肉活動相關的症狀。因此,總的來說,我們患者的震顫,僵硬,反射亢進,持續性陣攣和自主神經活動過度的發生提示診斷為顯著的SS。

阿立哌唑的清除主要取決於細胞色素P450酶CYP2D6和CYP3A3 / 4的功能活性,前者通常在大多數人中更為重要[ Preskorn,2003 ]。氟西汀是幾種CYP酶的主要抑製劑,包括CYP450 2D6 [ Hiemke and Hartter,2000 ]。在這種情況下,SS似乎由於氟西汀和阿立哌唑之間的相互作用而發展。氟西汀開始使用後,阿立哌唑的血清水平可能由於後者的代謝減少而升高。阿立哌唑對5-HT1A受體具有部分激動劑活性[ Stark et al。2007年],並且其血漿濃度的增加可以與氟西汀一起過度刺激5-HT1A受體導致SS。氟西汀(及其代謝物norfluoxetine)的消除半衰期可以延長達20天,因此解釋了持續症狀,儘管在出現症狀後氟西汀立即停止[ Zahajszky et al。2009 ]。由於患者最近7年服用舍曲林,我們不認為單獨使用氟西汀20 mg /天是導致SS出現的原因,因為捨曲林在體外抑制5-羥色胺再攝取運輸比氟西汀更有效Bolden-Watson和Richelson ,1993 ]。

據我們所知,阿立哌唑 - 氟西汀聯合治療組僅有另外一例SS報導。本報告描述了一名64歲的男性患者,使用  citalopram 60 mg 西酞普蘭60 mg多年,無任何不良反應,在單劑量阿立哌唑5 mg後加入SS [ Primeau et al。2012 ]。在這種情況下,與我們的患者相反,SSRI劑量相對較高。由於5-羥色胺毒性通常與使用高劑量5-羥色胺能藥物有關,所以在我們的患者中SS的發展是非常不尋常的。但是也報導了SS劑量相對較低的5-羥色胺能藥物[ Pan and Shen,2003 ; Turedi 等人 2007 ]。

包括我們在內的有關阿立哌唑潛在血清素副作用的報告,應該考慮到這種抗精神病藥物與其他5-羥色胺能藥物的聯合治療,尤其是那些也影響前者代謝的藥物。

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