治療慢性B型肝炎新藥Entecavir

全世界約有三億五千萬的人口感染B型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)B型肝炎病毒帶原可能會導致肝臟慢性發炎、肝硬化或肝癌,因此慢性B型肝炎是一個全球性的健康議題。目前慢性B型肝炎的治療藥物可分成干擾素和口服抗病毒核苷酸衍生物兩大類,大部份的病患都會選擇長期使用口服抗病毒核苷酸衍生物如lamivudineadefovir dipivoxilentecavirtelbivudine等作為第一線治療。此類藥物最大優點是可口服給藥且病人耐受性佳,但長期給藥容易產生抗藥性的病毒,故需定期追蹤肝功能和病毒量,確保藥物治療的有效性。

Entecavir是一強效的抗B型肝炎病毒新藥,結構為具選擇性活性的鳥嘌呤核苷 (guanosin) 類似物,可抑制HBV聚合酶在DNA複製的步驟。Entecavir口服吸收良好,但若與食物併服時,會減少與延遲藥物吸收,因此建議entecavir應空腹服用 (飯前或飯後至少間隔2小時);口服投予後,entecavir廣泛地分佈於組織內,主要經由腎臟排除 (62-73%),排除半衰期約128-149小時,當病患腎功能不全或肌酸酐廓清率小於50 ml/min時,包括接受血液透析或CAPD的患者,建議降低劑量。Entecavir不經酵素CYP450代謝,因此較不會發生藥物交互作用,懷孕分級為C級。根據臨床試驗的結果發現,entecavir具有良好的抗病毒效果且發生抗藥性的比例很低,患者耐受性佳,最常見的副作用為頭痛、疲倦、頭暈和噁心等。對於未曾接受核苷酸衍生物治療的慢性B型肝炎病患,entecavir建議劑量為0.5 mg/day;若對於lamivudine治療失敗或有lamivudine抗藥性突變的患者,則建議劑量應提高至1 mg/day。目前研究認為entecavir具有良好的抗病毒效果且發生抗藥性的比例很低。

美國藥物食品管理局於20053月核准entecavir用於慢性B型肝炎的治療,隔年在台灣上市,於20088月開始納入健保給付,嘉惠國內B肝病患的需求。使用這類口服抗病毒核苷酸衍生物治療時,病患應按時服藥且定期回診追蹤肝指數和病毒量,才能確保用藥的有效性和安全性,進而達到清除或永久抑制B型肝炎病毒,以停止或減少肝臟發炎及壞死的目的。

Entecavir為醫師處方用藥,用於治療證實有活動性病毒複製跡象、以及有血清麩丙酮酸轉胺脢(ALT或AST)持續升高或組織活動性病症之慢性B型肝炎成年患者。Entecavir不能治癒HBV或阻止HBV的傳染至其他人。對Entecavir或其任何成分過敏的病患不應服用Entecavir。目前尚未就Entecavir用於兒童進行研究,因此不建議將Entecavir用於未滿16歲的病患。

服用Entecavir的患者若有身體非常虛弱或疲倦、異常的肌肉疼痛、呼吸困難、胃痛兼噁心嘔吐、感覺冰冷(特別是手臂和腿的部位)、暈眩或頭昏、或有心跳快速或不規律的情形,必須立即告知醫護人員,因為這些可能是發生乳酸中毒的徵兆(lactic acidosis)(酸在血液中堆積)。乳酸中毒患者必須緊急送醫,並在醫院接受治療。有些服用像Entecavir這類藥物的人可能引起嚴重肝問題,即所謂的肝毒性(hepatotoxicity)。這可能伴隨肝臟腫大(肝腫大)和肝內脂肪(脂肪變性)而發生。如果服藥者有下列任何的肝病徵兆,均必須立即就醫:皮膚或眼白變黃(黃疸)、尿液顏色變暗、糞便顏色變淡、有數天或更長的時間 食慾不振、胃部不適(噁心)或下腹疼痛。有些服用像Entecavir這類藥物的病患有乳酸中毒和肝細胞毒害的情形。



有些病患在停止服用Entecavir之後,B型肝炎的症狀有可能變得更嚴重或非常嚴重。服用Entecavir的人必須在諮詢過醫師後才能停止服用Entecavir。在停用Entecavir後,醫師必須追蹤病人的情況,做血液檢驗以檢查肝臟的情況。病患如果有或罹患腎臟疾病,必須告訴醫師,因為醫師可能會做一些檢驗,決定是否要減少使用劑量。

2009年11月以前健保給付時間最長為18個月,但考量到B肝對國人健康影響甚劇,於11/1起B肝健保給付自18個月放寬至36個月,主要情況有三:
1. s抗原陽性超過6個月及e抗原陽性超過3個月,且ALT值大於(或等於)正常值上限5倍以上 (ALT≧5X) ,其給付療程為12至36個月。
2. s抗原陽性超過6個月及e抗原陽性超過3個月,且ALT值介於正常值上限2至5倍之間 (2X≦ALT<5X),且血清HBV DNA≧20,000IU/mL 其給付療程為12至36個月。
3. s抗原陽性超過6個月及e抗原陰性超過3個月,且ALT值半年有兩次以上(每次間隔3個月)大於或等於正常值上限2倍以上(ALT≧2X),且血清HBV DNA≧2,000 IU/mL,其給付療程為12至36個月

必治妥史貴寶藥廠做的後期臨床試驗顯示,他們的B型肝炎新藥entecavir療效,優於普遍使用的葛蘭素史克抗病毒藥lamivudine(國內商品名為「干安能」);必治妥已向美國食品藥物管理局申請上市許可,並在美國肝病研究學會舉行的年會中提出研究報告。

【2004-12-10/民生報/A14版/健康平台】  

 

必治妥的試驗證明,這種新藥抑制病毒和改善肝臟發炎受損的效果,在統計上都比葛蘭素的lamivudine好。主持其中一項研究的加州太平洋醫療中心肝臟移植專案醫學主任吉希說:「目前的藥品效果都不是很好,這種新藥一旦核准上市,我們將有一支強效藥可用。」

美國約有150萬人是慢性B肝帶原者,其中約有三分之一會死於慢性肝病或肝癌,或需要移植肝臟。

一項對709名B肝帶原者做的研究顯示,72%一天服用一次0.5毫克entecavir的患者,48周後肝臟組織都有改善;服用葛蘭素lamivudine100毫克的患者,只有62%有改善。

服用必治妥新藥的患者,體內B肝病毒數減少的幅度也大於lamivudine組。其中約70%患者血液內的病毒少到難以檢測出來,lamivudine組只有40%患者有這種情形。研究人員認為血液內的病毒數與B肝的傳染力有直接關連。

另一項研究是檢測638名e抗原為陰性的慢性B肝患者,這種情形與肝臟嚴重受損有關。肝臟嚴重受損多半會導致肝硬化和肝癌。

entecavir組服藥48周後,70%慢性B肝患者的肝臟大有改善,lamivudine組的效果為61%。此外,entecavir組91%患者體內的病毒數少到難以測出,lamivudine組為73%。主持這項研究的耶路撒冷哈達撒大學醫院肝臟病房主任修瓦說:「這個比率在以往的口服藥從未見過。」修瓦說,基於這些研究結果,他認為entecavir有希望成為治療B肝的一線藥品。

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